La diagnosi di MCL viene posta sulla base della storia clinica del paziente, mediante una valutazione clinica e una serie di test specialistici, inclusa una biopsia dei linfonodi colpiti o del midollo osseo. I test sono necessari per:1
Dato che il trattamento potrebbe differire in base allo stadio della malattia, si deve eseguire una valutazione approfondita agli stadi iniziali.2,3
La valutazione del rischio può aiutare a pianificare i passi futuri del trattamento del linfoma mantellare, classificandolo come:
OPPURE
È stato sviluppato un metodo per predire le prospettive dei pazienti con MCL – il Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI). È uno strumento di classificazione che permette di raggruppare i pazienti a seconda del rischio (basso, medio, alto).4,5
I fattori prognostici indipendenti di una minore sopravvivenza globale (OS) identificati tramite MIPI erano: maggiore età, peggiore performance ECOG, livelli più elevati di LDH, e una conta leucocitaria più alta alla diagnosi.4,5
Indice prognostico MIPI semplificato4,5
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Per ciascun fattore prognostico, sono stati assegnati al paziente da 0 a 3 punti, fino a un massimo di 11.
Un altro forte predittore della sopravvivenza dei pazienti con MCL è l’indice di proliferazione Ki-67.6 É il fattore prognostico più
importante impiegato nella pratica clinica di routine.7 Ki-67 è una proteina associata alla proliferazione cellulare.8
L'indice di proliferazione Ki-67 è la percentuale di cellule MCL che esprime Ki-67.9
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MIPI e Ki-67 possono essere combinati per creare l’indice MIPI combinato (MIPI-c).2 Il MIPI-c fornisce una rappresentazione più accurata sulla sopravvivenza attesa per i pazienti con MCL, e prevede la suddivisione dei pazienti in 4 gruppi: rischio basso, intermedio-basso, intermedio-elevato e elevato.2,10
Indici MIPI e Ki-67 nella classificazione MIPI-c2
(peso per l'indice MIPI-c) |
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OS stratificata per MIPI-c nella coorte europea MCL giovani/anziani10
OS in base all’indice Ki-6710
OS in base alla citologia blastoide vs non-blastoide10
Stima della OS con o senza delezioni e mutazioni in TP5311
Per scopi terapeutici, la MCL è stata suddivisa in due sottogruppi principali, che sono, ad oggi, inclusi nell’aggiornamento OMS 2016 dei tumori maligni linfoidi.12 I sottogruppi della MCL si distinguono per manifestazioni cliniche e caratteristiche molecolari.12
I pazienti con MCL potrebbero, inizialmente, presentarsi in ambiente sanitario con sintomi persistenti ma aspecifici, inclusi gonfiore indolente dei
linfonodi, perdita di peso non intenzionale o sudorazioni notturne.3 È bene notare che le manifestazioni asintomatiche riguardano circa il 10-20%
dei casi di MCL.3
A questo stadio, il medico di base dovrebbe consultare la storia clinica del paziente, eseguire un esame fisico e richiedere esami del sangue che
includano una conta completa e uno striscio di sangue.3 Se si sospetta la diagnosi di linfoma, verrà effettuato un rinvio per un esame specialistico.
Febbre
Fatigue
Prurito
Milza ingrossata
Sanguinamento
Epatomegalia
Dolore addominale
Linfociti atipici
Coinvolgimento del SNC
Sudorazioni notturne
Perdita di peso
non intenzionale
Test di Medicina Generale3,7
Test specialistici2,7
Valutazione2,7,15
Scelta della terapia di prima linea2,7,15
Per confermare una diagnosi di MCL, può essere necessario che una biopsia o un’analisi di un campione siano sottoposti ad alcuni test.4,7
Una biopsia o un campione possono essere prelevati da:4,7
L’esame microscopico del linfonodo o del tessuto coinvolto è una componente chiave nella diagnosi di MCL.
Una diagnosi di MCL richiede una conferma istopatologica dell’infiltrazione del linfonodo. Un linfonodo ingrossato facilmente accessibile, oppure una sua parte, vengono rimossi sotto anestesia locale o totale.2
Il report istologico dovrebbe portare a diagnosi secondo la classificazione OMS e l'indice Ki-67, un marcatore della proliferazione, che è il fattore di rischio istomorfologico maggiormente riconosciuto.2
La maggior parte dei tumori ha una classica struttura composta da cellule di piccole-medie dimensioni con nuclei irregolari. Tuttavia, i linfociti maligni possono presentarsi in svariate forme.2
In alcuni casi, le cellule MCL possono apparire simili ad altre forme di neoplasie maligne a cellule B, rendendo la diagnosi più complessa.7 Esempi di questo tipo includono:9
Un modo per aiutare nella diagnosi accurata delle neoplasie maligne delle cellule B è l'immunofenotipizzazione.2
L'immunofenotipizzazione mediante citometria a flusso è diventata parte integrante della sottoclassificazione dei linfomi a cellule B.16
Il linfoma mantellare ha un immunofenotipo caratteristico, differente dalle altre neoplasie maligne delle cellule B.7 La presenza della ciclina D1 è particolarmente importante, poiché gli studi di ricerca hanno dimostrato che quasi tutti i casi di MCL sono positivi per questa proteina.7
Un’anomalia citogenetica specifica che si ritrova in quasi tutti i pazienti con MCL è la traslocazione t(11;14).4,6,7 Essa porta le cellule del linfoma a sovraesprimere la ciclina D1, che contribuisce alla crescita incontrollata.7 La ciclina D1 non è espressa dalle cellule B sane.4,7
Altre mutazioni genetiche possono rappresentare marcatori per i sottotipi di MCL – ad esempio, le mutazioni TP53 e p16 sono associate a una forma aggressiva della patologia.4
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La diagnosi dovrebbe basarsi sul campione chirurgico, preferibilmente una biopsia del linfonodo. Le core-biopsies dovrebbero essere effettuate solo in pazienti che non presentano linfonodi facilmente accessibili (ad esempio, bulk retroperitoneale), tenendo presente l’eterogeneità del MCL.
Nei rari casi di sola manifestazione leucemica, una biopsia del midollo osseo potrebbe essere sufficiente, qualora si applichino misure diagnostiche ulteriori, valutazione immunofenotipica (CD5+, CD19/20+), rilevamento di t(11;14)(q13;q32) e sovraespressione della ciclina D1. Le biopsie ad ago aspirato (o agobiopsie) sono inappropriate per una valutazione affidabile dei fattori di rischio addizionali (citologia, proliferazione cellulare).
Il report istologico dovrebbe portare a diagnosi secondo la classificazione OMS e l'indice Ki-67, un marcatore della proliferazione, che è il fattore di rischio istomorfologico maggiormente riconosciuto.
La maggior parte dei tumori ha una classica struttura composta da cellule di piccola-media dimensione con nuclei irregolari. Tuttavia, i linfociti maligni possono presentarsi in svariate forme, che includono cellule piccole tondeggianti (simili a quelle della leucemia linfocitica cronica), cellule simili-zona corticale (marginal zone-like), cellule pleiomorfe e cellule blastoidi.
Nella versione aggiornata della classificazione OMS, è stato caratterizzato un sottotipo leucemico non-nodale in base alla manifestazione clinica, solitamente con un andamento clinico in prevalenza indolente. Dal momento che solo una minoranza di questi casi viene correttamente diagnosticata sulla base della sola istologia classica, si consiglia un consulto con un ematopatologo esperto. In particolare, sono necessarie ulteriori indagini immunoistochimiche per la rilevazione della sovraespressione della ciclina D1.
Nei rari casi negativi alla ciclina D1, il rilevamento di SOX11 può aiutare a porre la diagnosi.
CBC=conta completa delle cellule del sangue; CT=tomografia computerizzata; DNA=acido desossiribonucleico; ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group; ESMO=European Society for Medical Oncology; FACS=Fluorescence-activated cell sorting; FISH=fluorescence in situ hybridization; LDH=lattato-deidrogenasi; MCL=Linfoma mantellare; MIPI=Indice prognostico internazionale MCL; MIPI-c=Indice prognostico internazionale MCL combinato; NHL=linfoma non-Hodgkin; OS=sopravvivenza globale; PET=tomografia a emissione di positroni; SUV=standardized uptake value, valore di assorbimento standardizzato; WBC=conta leucocitaria; OMS=Organizzazione Mondiale della Sanità.