Ogni studio clinico si basa su un preciso disegno sperimentale. Gli studi clinici possono essere fondamentalmente osservazionali o sperimentali, retrospettivi o prospettici, longitudinali o cross-sectional.
Mentre uno studio osservazionale non ha lo scopo di stabilire una relazione causa-effetto tra i farmaci che vengono somministrati ma verifica come i pazienti o una determinata patologia viene gestita presso determinati centri, uno studio sperimentale si propone di verificare correlazioni e relazioni causa-effetto dei trattamenti utilizzati verificando la correttezza delle ipotesi di partenza.
Lo studio osservazionale può essere sia retrospettivo che prospettico, mentre quello sperimentale è sempre prospettico e può prevedere un gruppo di controllo (attivo o non attivo).  

Negli studi sperimentali non controllati non si applica la randomizzazione, cioè quella procedura che permette di attribuire il trattamento in maniera causale ai pazienti arruolati nello studio. Gli studi clinici randomizzati sono caratterizzati dalla presenza di gruppi paralleli in cui un gruppo di soggetti riceve un trattamento sperimentale, mentre un altro gruppo riceve un trattamento alternativo o nessuno.
Sulla base del disegno dello studio adottato, gli studi clinici sperimentali possono essere classificati nei seguenti modi: in aperto (sia il paziente che il medico sono a conoscenza del tipo di trattamento che è stato assegnato); singolo cieco (il paziente non è a conoscenza del trattamento somministrato); singolo cieco con doppio osservatore (chi assegna il trattamento è a conoscenza del trattamento assegnato, mentre un secondo sperimentatore che esegue le misurazioni sui pazienti non è a conoscenza del tipo di trattamento somministrato); in doppio cieco (sia il paziente sia lo sperimentatore non sono a conoscenza del tipo di trattamento somministrato); in doppio cieco con mascheratura o double-dummy (trattamenti distinguibili, ma né sperimentatore né tantomeno il paziente conoscono il tipo di farmaco assegnato; ogni soggetto riceve entrambi i trattamenti).

Condurre uno studio clinico sperimentale significa effettuare delle verifiche di ipotesi statistiche: l’ipotesi nulla (H0) è l’affermazione secondo la quale non ci sia differenza tra due trattamenti. Solitamente viene assunta come vera, finché non si trova una evidenza che la confuti. L’ipotesi alternativa (H1), invece, è un’affermazione secondo la quale esiste una differenza tra i gruppi di trattamento.
Con un test statistico viene verificata in termini probabilistici la validità dell’ipotesi nulla decidendo se accettare l'ipotesi nulla o meno. Nel caso l'ipotesi nulla venga rifiutata, si accetterà l'ipotesi alternativa.

Gli studi clinici non sempre hanno l’obiettivo di dimostrare che un trattamento è superiore ad un altro. Ci sono studi clinici che hanno come obiettivo quello di dimostrare che due trattamenti sono equivalenti (studi di equivalenza) o che un trattamento non è inferiore ad un altro (studi di non-inferiorità).
Nelle sperimentazioni cliniche, oltre alla significativa statistica fornita da un test statistico, occorre guardare con attenzione alla cosiddetta significatività clinica (la differenza tra i gruppi di confronto possiede anche una valenza terapeutica e clinica oltre che statistica).
La condizione ideale per lo sperimentatore è quella di ottenere sia una significatività statistica che clinica all’interno di uno studio clinico.

Uno degli elementi fondamentali della sperimentazione clinica è il calcolo della dimensione campionaria, ovvero il numero dei soggetti che devono essere arruolati o randomizzati in uno studio clinico. Il calcolo della dimensione campionaria viene fatta considerando una serie di parametri: obiettivo primario dello studio, misura primaria dell’esito del trattamento, test statistico di analisi, risultato atteso nel gruppo di controllo, variabilità della misura dell’esito, entità della differenza di interesse clinico tra i due gruppi a confronto, certezza con cui rilevare la differenza (potenza), significatività richiesta, proporzione attesa di casi non valutabili (missing cases).

Un aspetto fondamentale di ogni protocollo di sperimentazione clinica è quello di definire in maniera chiara quali sono gli obiettivi dello studio. Gli obiettivi di uno studio devono essere clinicamente rilevanti e dichiarati nel protocollo di studio in modo chiaro e non ambiguo. Deve essere, inoltre, espressa in maniera chiara qual è la gerarchia degli obiettivi (obiettivo primario e secondari) e questa non può essere modificata nel corso dello studio.
Solitamente l’obiettivo primario è il quesito al quale gli sperimentatori sono più interessati a rispondere, mentre gli obiettivi secondari rappresentano altri quesiti di interesse clinico in qualche modo correlati al quesito primario. Il successo di uno studio dipende dai risultati che si ottengono nella verifica dall’obiettivo primario.

Gli obiettivi (primario e secondari) dello studio vengono tradotti e misurati definendo appropriati endpoints. L’endpoint di uno studio clinico è una variabile la cui misura viene utilizzata per valutare il raggiungimento dell’obiettivo dello studio. Tale variabile può essere di natura quantitativa, qualitativa o può misurare il tempo all’evento (tempo trascorso fino al verificarsi o meno di un evento).
Uno studio clinico può presentare endpoint clinici (mortalità, eventi morbosi, misure fisiologiche-metaboliche), economici (ospedalizzazione, visite ambulatoriali, test diagnostici, farmaci impiegati, giornate lavorative perse) ed endpoint correlati alla qualità di vita.

Dai primi anni ‘90 è stato introdotto l’approccio della Evidence Based Medicine (EBM), letteralmente “Medicina fondata sulle prove di efficacia”. Ma di cosa si tratta? E perché è utile per un paziente essere curato secondo i principi della EBM? L’Evidence Based Medicine è una medicina basata sui fatti sperimentali o sull’evidenza. 
È una tecnica statistica di raccolta, coordinamento, valutazione e sintesi quantitativa delle informazioni mediche, che permette di definire se esistono prove sufficientemente valide che giustifichino l'impiego di determinate procedure clinico-terapeutiche anziché di altre. Questa tecnica è stata sviluppata per valutare, su base statisticamente valida, quali interventi diagnostico-terapeutici producono il risultato clinicamente più favorevole in una popolazione definita. 

Lo strumento principe dell’EBM è rappresentato dalla metanalisi, che permette di analizzare i risultati che derivano da una serie di studi clinici pubblicati. L’idea base della EBM è che l’evidenza derivante da un elevato numero di studi clinici dovrebbe portare alla “verità clinica” e questo dovrebbe avere un peso maggiore rispetto a quanto viene stabilito da una singola sperimentazione clinica. 
Negli ultimi anni è stata sviluppata una nuova tecnica statistica che prende il nome di network metanalisi. La network metanalisi combina i dati derivanti sia da confronti diretti che indiretti. Con questa tecnica statistica non è necessario effettuare delle sperimentazioni multiple di confronto tra tre o più trattamenti. Inoltre, con la network metanalisi è possibile stabilire una gerarchia di efficacia e di tollerabilità tra i gruppi di trattamento oggetto di analisi.

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